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Présentation

par Nicolas Saettel, Patricia Vicendo - 26 janvier 2010

Thématiques actuelles

Les thématiques actuellement développées concernent l’étude des mécanismes photochimiques mis en jeu au cours de l’activation de photosensibilisateurs par la lumière et leur impact au niveau biologique. L’objectif étant d’optimiser les propriétés photophysiques de ces composés photoactivables. Parallèlement, nous développons des stratégies d’adressage et de vectorisation des photosensibilisateurs, toujours en vue de développer des systèmes thérapeutiques plus sélectifs et plus efficaces pour la thérapie photodynamique (PDT).

Photosensibilisation de l’ADN et des proteines par des complexes ruthenium(II) en vue du développement de nouveaux agents pour la therapie photodynamique.

- Photosensiblisation de l’ADN par des complexes de ruthénium(II)

L’objectif de cette approche est de caractériser les mécanismes photochimiques mis en jeu au cours de la réaction de photosensiblisation de l’ADN par des complexes de ruthénium(II), et d’identifier les dommages sélectifs formés capables d’induire une inhibition de la réplication. Cette approche mécanistique nous permet de sélectionner des photosensiblisateurs potentiellement intéressants comme agents pour la thérapie photodynamique anticancéreuse. [1]

Ainsi nous avons mis en évidence la formation d’un photoadduit entre un complexe oxydant tel que le ruthénium trisbipyrazine ([Ru(bpz)3]2+) et l’ADN via un transfert d’électron photoinduit. Cette réactivité tout à fait originale sur un plan photochimique, permet d’inhiber la réplication de l’ADN. [2] Cette propriété fait du complexe [Ru(bpz)3]2+ un agent potentiellement intéressant pour la thérapie photodynamique anticancéreuse (PDT).

- Photosensibilisation de protéines. Développement de nouveaux inhibiteurs enzymatiques pour la thérapie photodynamique.

Les protéines sont également être des cibles de choix pour les photosensiblisateurs. En effet, certaines d’entre elles jouent un rôle fondamental dans le déclenchement d’événements cellulaires tels que la prolifération cellulaire ou le maintien des équilibres redox.

Ainsi dans le cas de la superoxyde dismutase nous avons mis en évidence une inhibition enzymatique par le complexe ([Ru(bpz)3]2+ suite à un mécanisme complexe mettant en jeu un double transfert d’électron photoinduit (Coll. A. Kirsch-de Mesmaeker, Université Libre de Bruxelles). [3] Ces résultats ouvrent le champ au développement d’un nouveau type d’inhibiteurs enzymatiques tels des inhibiteurs d’ADN polymérases, projet actuellement en cours.

Adressage de photosensibilisateurs

- Vectorisation nucléaire de dérivés de la chlorophylle.

Notre stratégie est de vectoriser des photosensiblisateurs au noyau afin de générer un stress oxydant à proximité de gènes vitaux pour la cellule entraînant ainsi un arrêt de la croissance et la prolifération cellulaire. Dans ce but des molécules bifonctionnelles ont été synthétisées. Elles comportent un phéophorbide et un motif oestrogénique pouvant se lier au récepteur nucléaire des oestrogènes. [4] La chimère photoactivable, obtenue a été observée au cœur du noyau cellulaire par microscopie confocale de fluorescence. La phototoxicité du conjugué sur des cellules de cancers du sein (MCF7) est 7 fois plus élevée que celle du phéophorbide seule. Cette stratégie de ciblage s’avère être prometteuse.

- Nano-vecteurs, acteurs de nouvelles stratégies vectorisation de photosensibilisateurs pour la thérapie photodynamique. (ANR PNano 2009).

Afin d’augmenter l’efficacité de la PDT, il est nécessaire de développer non seulement de nouveaux PS plus sélectifs des tumeurs mais également des stratégies de délivrance médicamenteuse. La délivrance de molécules thérapeutiques vers un organe, un tissu ou une cellule malade constitue aujourd’hui un défi majeur pour le traitement de maladies comme le cancer. L’objectif de ce projet est double, augmenter le tropisme des PS pour les tumeurs via une meilleure délivrance mais également de comprendre les mécanismes de délivrance médicamenteuse par des nano vecteurs dérivés de micelles de copolymères. [5] A ce jour, très peu d’informations sont disponibles concernant la dynamique de libération des actifs transportés par ces nano-vecteurs. Ce projet sera réalisé en collaboration avec Drs Franck Sureau et Stéphanie Bonneau, Laboratoire ANBIOPhy CNRS FRE 3207- Génopole-Evry. Membres du GDR "Médicaments Photoactivables - Photochimiothérapie (PHOTOMED)" Dr Marie Pierre Rols, Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale, Toulouse.


[1] Boggio-Pasqua, M. ; Vicendo, P. ; Oubal, M. ; Alary, F. ; Heully, J-L.. Chemistry A- European Journal 2009, 15, 2759-62.

[2] E. Gicquel, N. Paillous, P. Vicendo,. Photochem. Photobiol, 2000 ,72, 583-589.

[3] Bijeire, L. ; Elias, B. ; Souchard, J-P ; Gicquel, E. ; Moucheron, C. ; Kirsch - De Mesmaeker, A. ; Vicendo, P.. Biochemistry, 2006, 45, 6160-6169.

[4] El-Akra, N. ; Noirot, A. ; Faye, J-C. ; Souchard, J-P. Photochem Photobiol Sci. (2006) , 11, 996-999.

[5] Knop, K. ; Mingotaud, A.F. ; EL-Akra, N. ; Violleau, F. ; Souchard, J.P. Photochemical & Photobiological Sciences , 2009, 8, 396 - 404.



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